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藥廠GMP製程確效介紹-以藥廠空調(HVAC)系統為例

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一、製程確效規定之歷史背景

  1970~1976年間國際上曾爆發過嚴重的敗血症,經發現是由在歐美等地製造的靜脈注射藥劑所引起,在同一期間美國FDA成立小組對美國境內之主要大型輸液(Large Volume Parenterals, LVPS)工廠作一系列的查核,並發現有嚴重違反優良製造規範(Good Manufacturing Practices (GMP)) 之事件。此等發現導致藥品全面回收及藥廠停工,直到藥廠完全解決對GMP之偏差行為。

  由LVPS污染所引發之重大公共衛生事件造成災害,所得到的教訓是『無菌度』Level of aseptic 這種跟品質有極重要關聯的特性,不能夠單靠成品檢驗來確定。於是FDA乃於1978年公告一套全新現行優良製造規範謂之Current GMP (cGMP),重新規定製造程序需要予以確效。此外,世界衛生組織(WHO)於1997年亦發行一套針對疫苗製造藥廠的GMP,其內容對確效作業之準備與效能亦有完整的規定。

二、製程確效觀念之概述

  生技醫藥產業為一具有高成本及高風險特性的產業,由研發、生產技術、製程設備、潔淨廠房到各項支援系統之建置,皆須符合cGMP 法規,用以確保工廠生產的產品品質。法規中對廠房生產設備、人員訓練、製造程序、標籤、製造紀錄、品質保證(QA)、品管分析(QC)等皆有要求,因此為了確保各項生技產品的品質及安全性,應確實藉由「確效作業」之落實執行來達成

  一項藥品的生產製造,有許多細節都是需要有專門人員來確認其正確性和有效性的。在藥物的生產線中,上至原物料的品質控管與放行、用以生產的設備及化驗儀器的驗證,下至藥品製程、化驗的流程確認等,為確保成品的品質,這些層層關卡都是需要經過確效的。確效最主要的核心目標,就是維持藥廠每一批藥的品質都一致。往下展開可以細分成:支援系統(水系統/空調系統)、原料、生產設備/化驗儀器、分析方法、製程,最後還有清潔方法。每個環節的確認都再次確保了藥物的品質穩定。

  確效作業(Validation),係指建立書面相關證明文件,提供一個高度的保證,以證實原材料、製程、設備、系統及程序等,均能持續且穩定達成原品質及安全需求,且其性能亦符合預先所定的規範,確效可在系統的生命週期中的不同時間點來執行,其執行方式包括先期性確效、回溯性確效、再確效、併行性確效共四種方式。

  確效是品質系統的核心,除了製程確效外,各項系統如廠房空調、製藥用水等也都需要確效。至於各項製造設備如混合機、造粒機等,或各式分析儀器如溶離機、層析儀等,則要由供應商與使用者雙方共同驗證設備運作一如預期。不論是製程或是硬體設施,都要定期檢查是否如確效時一樣地運作,一旦有任何方法變更或設備更新、搬遷,都需要重新確效,這些都是為了維護藥品品質的一致性。

  確效是除是品質核心外,亦屬於品質確保的一種工具,於上市前用來保證製造出來的產品符合既訂的規格及品質表現。當然,製造方法對產品的品質有重要的影響,但是還有其他因子對於成品之品質有重大的關係,例如空調系統及供水系統等支援性設施,故只單靠製程方面之確效,不能對產品提供全面的品質保證,而整體性的確效,應該包括製造產品時之各種相關要素。

  以常見的藥品製造為例,藥品製程屬於一系列之單元操作,其過程之設計,目的在於將起始物資轉變為所期望的末端產品。而構成製程之要素有起始物資、設備、製程環境(支援及維護系統)、操作人員、操作方法與控制及檢驗等,這種包含所有項目之確效作業稱為『整體性的製程確效』。通常製程確效的操作條件範圍會比實際量產製造時來得廣,以確保品質範圍,並因應可能的彈性條件所需。

三、空氣系統之確效

  在藥品製程中必須評估各系統間之相互作用,及對可能改變產品品質的影響程度。例如在要求嚴格的無菌充填環境,不適當的空氣系統將對產品的品質產生極為嚴重的危害,在現行的製造標準中,會損害產品品質之活體(微生物)或非活體的污染源,經由空氣傳遞或散佈是不被接受的。所以將落實品質管控於整個製造過程的觀念應用在空調系統的設計、施工及操作上,及具有對製程、人流、物流以及品質的通盤知識是絕對必要的。

  以藥廠空調(HVAC)系統為例,空調(HVAC)系統是製藥品質保證的基礎,透過妥善的設計,管控製造環境溫度、濕度、通風,使產品的品質在製造、儲存期間不受影響,亦不干擾儀器、設備精準運作。良好的空調系統設計可以同步保護產品品質、工作人員及周遭環境免於遭受汙染,更是工廠運作中交叉汙染防止的最佳利器。不同之作業及有關之場所需要之空氣品質及溫溼度不一,為確保空氣調節狀況能符合需求,應在設計該系統時即仔細考量溫溼度控制、風速及風量、壓差、換氣數、濾器過濾效率、空氣流動型態等,並以確效試驗及相關文件來表現系統之適當性。其相關標準如下:

  空調通風(HVAC)系統目前之技術發展已變為非常複雜及精進,其功效範圍不僅維持人員之舒適,更延伸至涵蓋環境品質的創造、控制與維護,不良的空氣系統性能影響產品的品質至鉅,且危害人員安全。因此,近年來為增進藥物製造所需之環境控制系統性能,主管機關乃大力推行優良產品製造規範,要求製程環境對污染物應有一適當的控管程序,這些控管程序應確實被反映在設施系統之設計、施工以及生產操作上,特別在空氣熱力性質之處理、過濾、空氣分佈系統、環境性能監視與控制方面。

  目前世界各國藥廠在空調通風(HVAC)系統等級及標準規格上各有訂定法規,但仍普遍採用國際標準組織 ISO14644-1(1999)標準、美國聯邦標準 FS 209E(1992)為多,為了防止廠區內部的污染源產生交叉感染,所以須證實 HVAC 系統所產生之風量能夠維持在標準的壓力差內,為達到量測到準確之壓差,在進行壓力測試之前必須先完成氣流測試,目前 NEBB 之標準壓差為 10Pa(0.04 in.w.g) 25Pa(0.10 in.w.g)範圍內。壓力測試時,須先將所有門窗及出入口關閉,再利用壓差計量測各連接。無塵室清淨度等級之測試,主要是決定微塵粒子數在三個不同工作時期(即 as-built、at-rest、operational)之實際微粒子數,因無塵室之清淨度仍為無塵室之主最重要之測試,並且在不同工作狀態下皆須可符合當時所設計的標準範圍內。

  另外關於空調通風(HVAC)系統,空調系統關係到各功能區的溫度、溼度、壓力和空氣潔淨度。在生物藥品工廠中扮演防護產品污染的重要角色。在製程的後段,因產品純度高,製程區的潔淨度要求相對提升,製程區也會設計維持住較高的正壓(至少0.05inch w.g 壓差),以免製程區外的物質流入。若欲達生物防護的目的,則維持負壓,使製程廠裡面的物質不致流出。調整氣密室(Air Lock)的壓力,可控制空氣流動方向,達到兼顧防止外界污染物流入及生物防護的雙重目的。隔離的區域需有各自專用的空調箱,避免產品藉由空氣的流通交互污染。一般發酵回收區、純化區、充填分裝區會有各自獨立的空調系統。

  藥品工廠、食品工廠、醫院的手術室中,一般都希望能處於近無菌的狀態下。一般的細菌除了在高性能的過濾器除取下,濾過性病菌比起細菌它是微小不易去除。但是大部分的細菌或濾過性病菌等,會附著在空氣中的浮遊微粒子,因此只要除去微粒子,也可以除掉大部分的細菌類。由空氣中除去細菌,以前是使用紫外線或Lithium (LiCl)等的藥品來殺菌近的生物研究,為使實驗用動物不受病原菌的感染,飼養的過程是很重要的問題,但現在所有高性能的過濾器皆可淨化空氣,製造出近於無菌的狀態,尤其是飼養室、手術室甚或生物工學的研究室(遺傳子組的更改等),更是要求處於近無菌的狀態;這種房間稱為 Clean Room(Biological Clean Room;BCR)。潔淨室的空氣清淨度,取決於室內空氣置換速度。潔淨等級越高,空氣置換率愈快。一般微生物發酵及回收區的清淨等級為 10 萬級,動物細胞培養區為 10 萬級(生物反應器培養)或 1 萬級(滾瓶培養),種菌或種細胞培養室為 1 萬級;純化區為 1 萬級;充填分裝區的準備室是10 萬級充填凍乾室是 1 萬級;GMP 洗滌區是 10 萬級;品管分析區的無菌測試室是 1 萬級。

  潔淨室的環境監控是工廠完工開始運轉後的重要工作。監控的範圍包含各區、室的溫度、溼度、壓力,另外需作落塵量測定及包括人員、設備、建材表面的活菌數測定。除了一般實驗室外,製藥工廠亦會有生物安全實驗室,歐美先進國家在生物安全等級分類上各有相關規範,雖然若干定義上稍有不同,但對於危害等級分類的範疇卻十分接近,一般說來,針對各病原體對人體、環境的危害程度製藥廠分為以下大類:

1. Biosafety Level 1:良質生物製劑及合宜之作業環境,不會引致健康作業員、動物產生疾病或者環境危險。

2. Biosafety Level 2:良質生物製劑及合宜之作業環境,但可能會引致健康作業員、動物產生疾病或者環境危險之中度風險。

3. Biosafety Level 3:應用於診所,診斷、教學、研究或者其中生產的設備,工作時暴露於毒性生物製劑路線旁邊,可能產生嚴重危險、毀滅性的致死疾病。

4. Biosafety Level 4:須於危險、毒性的生物製劑環境工作,可能會引致經空氣傳送的實驗室感染和生活威脅的疾病。

四、結語

  為確保藥品之製程能恆定的提供符合既定規格及品質之產品,確效作業不應只限於製造方法(包括設備及程序)而已,應擴及與製程有關之要素。在環境控制系統中無菌室的環境監控,其監測項目、執行的頻率與採行方法應有周全的規劃,尤其是無菌室的『清潔與消毒』及『管理』工作,雖然極為費時與花錢,但這種基本的、例行性的清潔維護工作卻是影響產品品質最關鍵的因素,也是最容易為人所疏忽。

五、參考文獻

1. Pharmaceutical Engineering Guides for New and Renovated Facilities. Vol.3 Sterile Manufacturing Facilities & Vol.5 Commissioning and Qualification. First edition /2001.

2. Validation of air system used in parenteral drug manufacturing facilities. Francisco Devecchi

3. Guidelines on test methods for environmental monitoring for aseptic dispensing facilities. Produced by the Scottish Quality Assurance Specialist Interest Group.

4. WHO guide to good manufacturing practice (GMP) requirements Part 2:Validation

5. The HVAC Commissioning Process, ASHRAE Guideline 1-1996, American Society of Heating, Refrigerating and Air-conditioning Engineers, Inc.


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